CVIT-TV「なぜ今、冠微小循環を評価するのか」

FFRの概念が報告されてから30年近くなり、それよりも先駆けること10年
以上、CFRや微小循環障害に関し、数多くの研究がなされてきた。今回は、
微小循環障害の臨床的特徴や形態、ならびにその評価意義について、各
physiology expertの先生方とともに考えていく。

座長  伊苅裕二先生 (東海大学医学部内科学系循環器内科学教授)

座長 横井宏佳先生 (福岡山王病院循環器センター長)

第1部 冠微⼩循環障害(CMD)とは

⽥中 信⼤ 先生 (東京医科⼤学⼋王⼦医療センター)

 冠血流をある一定の時間遮断すると、 その後それを補うように充血状態、hyperemiaという状況が起こる。血流遮断時間が長くなると、充血は最大となり、これを反応性最大充血、 maximum reactive hyperemiaと呼ぶ。
この反応を司っているのが、抵抗血管、微小血管である。ニトログリセリン、あるいはISDNのような亜硝酸剤を使っても、心筋外血管は開くが、安静時冠血流量自体は全く変わらない。 一方で、ニコランジル、塩酸パパベリン、 アデノシンなどの薬剤では、心筋外血管自体は拡張せず、抵抗血管を開くことで血流量が増える。この血流量の増加を比で算出した指標がCoronary Flow Reserve である。
 一概に微小循環といっても、血管サイズによって働きが全く異なる。細動脈の中でも最も細い50μm以下の血管においては、心筋の代謝に反応して、拡張反応が生じると考えられる。一方で、 150μm前後の細動脈に関しては、内皮依存性に拡張反応を起こす。これらは総合的に働くことが分かっており、血流が増えれば、それに応じて一酸化窒素(NO)が排出され、血流が増え、 圧が増え、最大充血に至っていく(図1)。  
 臨床的には、微小循環機能はCoronaryFlow Reserve(以後、CFR)で表現することが多く、Fractional Flow Reserve( 以後、FFR)は冠動脈狭窄のみの指標と考えられている。これらが不一致となるときの臨床像について、オランダのグループから、 FFRとCFRのガイドによりPCI適応を決定し、その後10年間観察した報告がある。Intracoronaryのアデノシンが用いられており、現在本邦で
推奨されているものとは異なるが、FFR値は良好なものの、 CFR値が悪い群でイベントが多かったと報告されている。FFR良好・CFR不良群は、冠微小循環障害症例と考えられがちだが、それ以外の要素も考える必要がある。
この群のイベントのほとんどが1 年以内の血行再建であり、冠微小循環障害がある人の転帰として典型的とは言えない。十分なhyperemiaが誘導できておらず、FFR値がしっかりと評価されてない、 FFR値を過小評価することで、その
後のイベントにつながっている可能性も考えられる。微小循環障害について考察する際には、上記のような様々な要素も検討していくことが必要となる。

図1

冠微小循環障害はどういうものか

 冠微小循環障害の代表例としては、胸痛症状が有り来院したが、心筋疾患もなく、かつ狭窄のない正常冠動脈である患者に合併するmicrovasculardysfunction であろう。実際には、それ以外にも心筋疾患に伴うmicrovascular dysfunctionや、 冠動脈狭窄を伴う微小循環障害の症例も存在する。さらに、日常臨床では急性心筋梗塞(AMI)患者の再灌流療法後には当然微小循環障害が起こっており、no reflow 現象 もmicrovasculardysfunction によるものと分類できる。これらをメカニズムごとに分類すると、①構造的な変化、②機能的な要素、③血管外因子の3つに分けて考えることができる。

① 構造的な変化においてもっとも多いの はACS、あるいはPCI に伴うmicroembolizationである。さらに、近年治療法が出てきたため注目されている心アミロイドーシスやFabry病の症例においても、血管内皮に障害を起こしていることがわかってきた。さらに構造的な変化としては、 血管周囲の線維化、リモデリング等も考えられ、これらは構造的な変化を経て、微小循環障害を引き起こす可能性がある。

② 機能的な要素の中で1番影響が大きいと考えられるものは、喫煙を代表とする糖尿病、脂質異常などで引き起こされる血管内皮機能障害である。これらの機能的変化は可逆性と考えられており、その評価により今後の治療方針を検討出来るといった点で非常に重要である。

③ 血管外因子としては、左室肥大などがあげられ、最近ではTAVIの領域で非常に注目されている。TAVI実施直後から慢性期にかけて、flow reserve が改善するデータが複数報告されており、CFR、HMR、 FFR、iFRの変化を見ていくと、微小循環がTAVI後に経時的に改善していく様が観察できる。

 冠微小循環障害は、このように様々な要因が存在することを考えなくてはならない。冠微小循環障害の評価指標として、微小血管抵抗指数(IMR)がある。これは、全体の流量から抵抗値を推測する指標であり、実際には上記のように心筋内の微小血管の異常、微小血管の圧迫、出口の圧が高いといったような諸要素が複雑に関与しており、それらの鑑別はできない。心筋梗塞の急性期におけるIMR
高値の症例では、エコー上のwall motionscoreの改善が悪いことが分かっており(図2)、予後を反映するIMRのカットオフとして、32あたりが使われている。 IMRは微小血管の構造的な変化だけではなく、心筋の循環の良し悪しを見ているので、 心筋障害から微小血管の構造的障害、さらには血管内皮機能障害
などの要因を総合的に判断する指標となる。IMR が高い症例は予後が悪いと言われているが、実際には一部分は可逆的、一部分は不可逆的なものである。陳旧性心筋梗塞(OMI)の時期となってもIMR値が高い症例が存在し、これは予後を悪くする不可逆的な微小循環障害が存在していることを示唆するが、急性期
における可逆性の判別は難しい。  

図2

 韓国から、CFRとIMRの乖離症例の臨床的予後についての報告がある。FFR値が0.8以上と良好であるのに、 CFRが低い群、ここに微小循環障害が該当すると考えられるが、CFRが良好でもIMRが高い場合もある。FFRが正常(0.8以上)な病変でIMR とCFRの分布をプロットすると、新たに IMRの高低、CFRの高低で4群に分けられる。そして、CFRとIMRの両方が悪い群においてその後のイベントは最も多い結果となった(図3)。CFRとIMRは同じものを評価しているわけではないため、いろいろな指標を使って総合的に考察していく必要がある。欧米においては最近発行されたconsensus documentにて、虚血はあるが、冠動脈狭窄がない場合には、microvascular angina、vasospastic angina、あるいは心筋外血管と微小血管両者の冠れん縮を合併したものを考えて、CFRの検査やアセチルコリンによる血管反応性変化の検査を行うことが推奨されている(図4)

図3
図4 Eur Heart J. 41(37):3504-3520,2020

微小循環障害の症例

 60歳代の男性、胸痛で来院、心電図変化(前胸部誘導でST変化)あり。造影でLAD近位部に50%から75%の狭窄が有り、slow flowを認めた。造影から狭窄は中等度であることがわかるので、 微小循環障害を診断すべき症例である。IVUSでは狭窄部で少しネガティブリモデリングしているが比較的内腔は保たれていた。FFR 0.79で、病変部である程度の圧較差が認められたが、心電図変化を残すほどunstable anginaをきたすFFR値 ではなかった。そこでCFR値を測定したところ、5.3と正常、IMR値を計算すると36と非常に高い値であった。従って、微小循環障害の存在が血流を阻害しているということになる。微小循環障害が存在すると圧較差が過小評価されている可能性がある。つまり、微小循環障害が改善すると圧較差は大きくなり、狭窄としては有意になる可能性がある。FFR値は境界域値であったが、心電図変化を伴う胸痛が主訴であったため、ステントを留置することとした。ステント留置後は、造影上の血流が改善し、FFRは0.91、CFRは9.9まで増加、IMRも17と著明に低下した。心筋外血管を広げたことによって、微小血管の一時的な機能障害、微小血管の狭小化が改善されたことになる。IMRが17であったため(依然やや高値)、塩酸パパベリンに加え、ニコランジルを投与したところ、IMRは12まで改善した。つまり、塩酸パパベリンとニコランジルの効果が、この症例では同じではなかったということであり、微小血管の機能的かつ、一時的な狭窄、抵抗の解除に関しては、塩酸パパベリンよりニコランジルのほうが効いていると推測される。

 このように冠血流を阻害するのは心筋外血管の狭窄だけではなくて、微小循環障害も少なからず関与している症例がある。微小循環障害には様々な機序があり、臨床的に追及していかなければならないのは、一部には可逆的なものがあり、それを検出することによって治療が可能になるからである。欧米では、狭窄のない微小循環障害に注目が集まっているが、実臨床の中で大事なのは狭窄と合併している微小循環障害である。微小循環障害が狭窄と合併していることを何らかの形で見つけていくことが大切であり、そのためには多くの指標、多くの方法論をもって評価することが大事であることを理解していただきたい。
 Microvascular diseaseに関する臨床的な検討は始まったばかりであり、 今後もっと知見を広げていく必要がある。

第2部 

CMD評価の重要性について~測定・臨床活⽤の観点より~

司会
松尾 仁司 先⽣ (岐⾩ハートセンター)

パネリスト
川瀬 世史明 先⽣ (岐⾩ハートセンター)


塩野 泰紹 先⽣ (和歌⼭県⽴医科⼤学)


⺠⽥ 浩⼀ 先⽣ (⻄宮渡辺⼼臓脳・⾎管センター)


⽔上 拓也 先⽣ (昭和⼤学)

 非閉塞性冠動脈疾患(INOCA)、またそれにともなう心筋梗塞(MINOCA)というコンセプトはあまり馴染みのない概念である。患者が訴える胸痛原因が必ずしも我々がインターベンションでターゲットとしている血管ではないということであり、その中には血管攣縮、微小血管機能異常などが影響している可能性がある。こういった病態においては、カテーテルによる評価が可能であり、その方法について、岐阜ハートセンターにおける手技手順を紹介する。

川瀬 セットアップは通常のFFRの測定と同様であり、プレッシャーワイヤーを出してフラッシュをし、体外でゼロ校正を実施した後、カテ先にてPaとPdの同一化(equalization)を行う。続けて、通常のプレッシャーワイヤーでの測定と同様、最初に目的の病変を超えてプレッシャーワイヤーを挿入する。進めすぎると測定しづらいため、血管のDistal、3分の2あたりまでワイヤーを進めて測定する。まずは、安静時でのPd/Pa、RFRを計測する。その後、生理食塩水2mlをメダリオンを用いて冠動脈内に急速冠注を行い、温度希釈曲線を得ます。同様の操作を3回繰り返し、再現性ある曲線が得られたら、安静時の平均通過時間を算出します。次に薬剤による最大冠充血を測定したのちに、安静時と同様に生理食塩水2mlを3回急速冠動脈内注入を行い、最大冠拡張時に平均通過時間を算出し、その比からCFRを算出し、CFRの測定を行います(図5)

図5

松尾 ありがとうございます。サーモダイリューション法でCFR計測をたくさんしておられる先生いらっしゃいますか。田中先生いかがですか。

田中 そうですね。大事なことは、ゆっくり生食を入れ過ぎると綺麗な熱希釈曲線を描けません。小さい径の診断カテを使うときは少量、あるいは大きいガイディングを使うときは比較的多めに注入することがあります。希釈曲線が綺麗に描けるような量を、肌間隔でその場で判断して調節するようにしています。

松尾 川瀬先生、カテラボの中で計測するのは結構大変ですか。それとも慣れれば、普通にルーチンワークで使えますか。

川瀬 ESCのガイドライン等で注目されるようになり我々も頻回に測り始めるようになったところです。注入量や、カテ位置を安定させる方法などがわかるようになると大分ストレスは減りました。最初はエラーが生じ、なかなか測定できませんでしたが、大分スムーズに測れるようになってきましたので、やはり慣れることが大事かなと思っております。松尾 ありがとうございます。このプロセス、診断を臨床現場でどういう位置づけにするのかを考えていかなければなりません。実際どのような症例に使っている、あるいは頻回に実施しているかについて、各施設の実情を教えていただけないでしょうか。塩野先生いかがですか。

塩野 ありがとうございます。臨床診療ではよくFFRやresting indexを測りますが、冠動脈狭窄有り、胸痛症状有りでも、カテ台でFFRネガティブの患者さんがリリースされているケースがあります。この中にIMRが高い症例、すなわちCMDを罹患している患者さんがいらっしゃるんだろうなと考えており、これからのclinical practiceを変えていかなければならないと考えております。

松尾 ありがとうございます。水上先生、ヨーロッパでの微小循環に対するアプローチに関してコメントございますでしょうか。

水上 IMR、CFRを研究の目的で測定し、様々な要因との組み合わせで検証をしている状況です。絶対血流量測定デバイスという新しいものも出てきております。絶対血流量が出ますとmicrovascularの絶対血管抵抗が算出されますので、そういったものと比較したり、解析に加えたりしています。昭和大学でもIMRやCFRの測定をして、どのように臨床に還元していくのかを今まさに考え始めているところです。

松尾 ありがとうございます。最近CorMicA試験が大きな注目を集めていますね。INOCAを評価して治療するのと、評価しないで治療した場合の予後や症状の違いを検討した研究です。Invasiveな評価をしてspasmに対してはspasmの治療、microvascular dysfunctionに対してはその治療を行う方が、症状が明ら
かによくなるという結果でした。この研究結果を受けてご意見を伺いたいです。民田先生、いかがでしょうか。

民田 非常に大事なことだと思います。科学的にも大事ですし、患者さんの問題を追及しようとする姿勢は、患者さんを診るという意味で重要ですよね。

松尾 ありがとうございます。FFRやrestingindex の解釈においてもmicrovasculardysfunctionは大きな意味を持っていますよね。実臨床の中でFFRの数値だけで物事を解釈してしまうことがあるんですが、微小循環を評価することがそういった指標の判断に対して何らかのインパクトを持っているか、塩
野先生コメントをいただけますか。

塩野 FFRとresting indexの不一致症例において、microvascularが関与しているといわれてきたかと思います。特にiFRが陽性でFFRが下がりきらないような症例は、microvascularが原因であろう、CFRが低いからだといわれてきましたが、それが本当なのかを検証できることが大きいかと思います。恐らくそうだろう、という推測が実際の数値として表すことができるのではないかと期待しています。

松尾 CorMicA 試験の1 番の強みは、microvascular dysfunctionの患者さんを層別化し、彼らの提唱するプロトコルで治療することによって、1年後、半年後の症状が改善していることです。系統立てて診断して、治療介入するプロセスを組み込むことによって、全く考慮しない場合より治療効果が高かったということで、非常に意味がありましたよね。CorMicA試験への田中先生のご意見を伺いた
いのですが、いかがでしょうか。

田中 今までの概念では微小循環障害はほぼ不可逆的なもの、AMI以外はほぼ不可逆的なものでした。しかし可逆的な微小循環障害って、それほど稀ではなく、日常臨床の中にたくさん隠れています。今まで評価方法がなく、知らなかっただけなので、今後知見を重ねていくことが必要ですよね。日常臨床の中で、全例で測る必要はないと思いますが、造影による解剖学的な評価と機能的な評価が乖離するときに、微小循環のことを考えなければならないと思います。

横井 ありがとうございます。一点質問宜しいでしょうか。全ての血管にあまり狭窄がない場合に、1本の血管のみCFRとIMRを測定すれば良いのか、または3本全てを測るべきなのか。ご意見いただけますか。

塩野 とても難しい問題です。理想を言いますと恐らく3枝とも測るのがいいのではないでしょうか。

田中 IMRに関してはヨーロッパのガイドラインはLADで測ればいい、となっています。一般的に微小循環障害はびまん性に起こるのでどこで測っても同じだろう、という考えです。虚血を伴うものは右で測定することもあります。CFRは血管や症例によってかなりばらつきがありますので、サーモダイリューション法のCFRの各枝の正常値とその持つ意味は、気を付けないといけないと思っています。

横井 今増えている心機能が保たれた心不全、いわゆるHFpEFにおけるCMDをどうとらえたらいいか。皆さんのお考えや展望を聞かせていただけませんでしょうか。

民田 そもそもHFpEFは糖尿病や高血圧による血管内皮障害の影響が強く、微小循環障害とオーバーラップしてる例が非常に多いと思います。それが結果なのか、これから管理できることなのかで話は異なると思いますが、微小循環で大きな問題が生じて困っている患者さんがいるんだという視点で、今後細かく見ていかないといけないんじゃないかなと思っています。

田中 HFpEFは病態がいろいろあるので、病態ごとによって異なると思います。DCMでCFRが良好な方と悪い方がいらっしゃいますので。ただ、CFRが悪いと予後が悪かったり、微小循環が悪いということが患者さんの予後に寄与していることは間違いありません。すなわち、微小循環障害があるとHFpEFでも予後が悪いと思います。微小循環のどこが悪いのか、そして治療可能な範囲なのか、を検討する時代がもう間もなく来ているのかと考えております。診断方法を研ぎ澄まし、「微小循環障害」ではなく、「どこの部分が悪い」という言葉をつくっていかなければと思っています。

松尾 ありがとうございます。心筋虚血と一言で言いますが、心筋虚血は微小循環を含めて起こる虚血を評価してるということを、常に意識して診療しないといけませんね。

伊苅 本当に皆様熱い議論をありがとうございました。INOCAと呼ばれる狭窄のない胸痛の患者さん、日本にたくさんいらっしゃいます。何となく見過ごしてきた領域が突き詰めて考えられるようになりました。そのためにCVITとしても動いていきたいと思います。

横井 話題の冠微小循環障害について、われわれインターベンショナリストが治療として切り込んでいく必要があることを強く感じました。治療の時代です。CVITがしっかり関わっていきましょう。

 本日ご参加頂きました先生方、誠にありがとうございました。

販売名:SJM プレッシャワイヤ アエリス
医療機器承認番号:22300BZX00469000
分類:高度管理医療機器

販売名:SJM プレッシャワイヤ サルタス
医療機器承認番号:22300BZX00247000
分類:高度管理医療機器

販売名:SJM 血管内圧測定システム
医療機器認証番号:225ADBZX00056000
分類:管理医療機器

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